松田研究室
Matsuda Laboratory
since 2004
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松田研究室
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東京科学大学（旧東京工業大学）｜ Institute of Science Tokyo (prev. Tokyo Institute of Technology) |
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地球環境を守りつつ持続的に工業を発展させることは、科学者が果たすべき最も重要な課題であります。
そのため、有機合成においては、グリーンケミストリー「環境に優しい合成化学」が重要です。
エネルギーが低く、廃棄物をできるかぎり出さない反応を設計するため、選択性が高い触媒反応を開発する必要があります。
触媒としては、酵素が注目を浴びています。そこで、本研究室では、様々な種類の酵素を用いる有機合成反応を開発をしています。
酵素を有機合成に用いるメリットを以下に示します。
１）天然からの贈り物である酵素は、自然界で長年に渡り進化し続けてきたため精巧である。
つまり、反応の選択性が高く、副反応が起こりにくい。
２）微生物の培養により、酵素は、多量に永遠に、作れる。
枯渇する恐れがなく、持続的につくれる。
３）用いる試薬や反応が、安全である。
４）常温常圧で反応が進行する。
工業化されている多くの化学反応は高温高圧条件を必要とすることから、莫大なエネルギーが必要となり、環境への大きな負荷につながっています。
温和な条件下で進行する酵素反応は非常にエネルギー効率が良いと考えられます。
本研究室では、具体的には、以下の５テーマの研究を行っています。
触媒としている酵素は、市販されている固定化リパーゼ、DNAを購入して大量発現させたもの、および、土壌からのスクリーニングにより得たものを利用しています。
1. 二酸化炭素を溶媒として用いる酵素反応 光学活性体の合成
安全で多量に存在する安価な二酸化炭素は、高圧状態にすると、酵素反応の溶媒をして利用することができます。
"超臨界流体"、"液体"、もしくは、通常の液体に二酸化炭素を混ぜた"CO2膨張液体"として、酵素反応の溶媒として利用することができます。
有機合成反応を行うためには溶媒は多量に必要で反応後は廃棄物となるのですが、私たちは、二酸化炭素を利用することにより、枯渇資源由来の溶媒の使用量を削減できることができました。
リパーゼを用いる反応では、これらの二酸化炭素をベースとした再生可能な溶媒の中での反応を行い、医薬品材料となる光学活性体を合成しています。
例えば、“生物由来の溶媒”に二酸化炭素を溶かし込み体積を膨張させて得られる“CO2を溶かした生物由来の溶媒”を用いる反応をしています。
水中や、“生物由来の溶媒”のみの中では進行しない反応を、CO2を溶かし込むことにより進行させることができました。
“CO2を溶かした生物由来の溶媒”中での酵素反応による有機合成の研究は、全く報告例がなく、反応の効率化に成功したことは、世界初の例であります。
現在の化学工業では、枯渇が心配される化石資源由来の有機溶媒が多量に利用されていますが、本研究では、CO2と生物由来の溶媒を利用することに成功しました。
再生可能な生物由来の溶媒であるMeTHFに二酸化炭素を混ぜると、体積は10倍以上になります。
そのため、反応で必要となる溶媒の量は、1/10以下に減らせます。
さらに、MeTHF 中ではほとんど進行しなかった酵素(リパーゼ)を触媒とする有用物質の合成反応は、CO2を溶かし込んだMeTHFの中では、効率良く進行しました。
2. 二酸化炭素を反応物として用いる酵素反応 カルボキシル化反応
二酸化炭素を反応物としてカルボキシル化反応を行っています。
私たちは、以下の水と高圧二酸化炭素の二層系の反応の構築に成功しました。
現在、さらに幅広い酵素を用いた反応を検討しています。
3. 空気中の酸素を反応物とする酵素による酸化反応 Baeyer-Villiger酸化反応
Baeyer-Villiger酸化反応とは、ケトンをエステルにする反応です。
酵素を触媒として利用すると、空気中の酸素を、従来用いられてきた爆発性のある物質の代わりに利用することができます。
私たちは、土壌からスクリーニングにより得たアセトンを唯一の炭素源として生育する微生物Fusarium sp. はBaeyer-Villiger 酸化反応の触媒となる酵素を持つ事を見出しました。
基質として環状ケトンを用いると生成するラクトンは、香料などとして利用できる有用な物質で、本酵素は、いろいろな環状ケトンの酸化反応を触媒します。
さらに、本酵素はスルフィドの光学活性スルフォキシドへの酸化反応を触媒することも見出しました。
4. 酵素によるアルデヒドの酸化反応 爆発性のある物質を利用しない酸化反応
酸化反応は、有機合成を行う上で、重要な反応であり、例えば、アルデヒドを酸化しカルボン酸を合成する反応があげられます。
一般的には、酸化反応には、クロムなどを用いる過激な物質が用いられています。
強い酸化力を持つ酸化剤は、非常に優れている一方で、爆発性や毒性を有する危険な物質です。
私たちは、環境に負荷を与えない酵素を用いて酸化反応を行っています。
5. アルコール脱水素酵素による不斉還元反応 超精密な立体選択選択性の制御への挑戦
私たちが見出したGeotrichum candidumアルコール脱水素酵素による反応は、非常に立体選択性（右手左手の関係にある化合物のどちらかを選択的に合成する能力）が高いことを見出しました。
立体選択的な反応が非常に難しいとされている反応物を用いても、高い立体選択性を出すことに成功しました。
さらに、酵素の１つのアミノ酸残基を他のものに変異させるだけで、逆の立体構造を持つ生成物を作ることができました。
なぜ、立体選択性が、それほどまで高いのかを、酵素の立体構造を解析して調べています。
Our research interest is to promote green chemistry by using biocatalytic reactions; for example, kinetic resolutions of racemic alcohol by lipase using CO2-based solvents, and carboxylation using decarboxylase using CO2 as a substrate or solvent, asymmetric reduction of ketones by alcohol dehydrogenase, etc. Because of homo-chirality in biology on the earth, for instance amino acids which are composed of only left-handed or L-isomer, the discovery and development of stereoselective organic synthetic methods for pharmaceutical and agrochemicals are very important. Chemical and biological catalysts have been developed throughout several decades. To synthesize them in environmentally friendly methods, enzymes are being used as catalysts.
1. Biocatalysis using CO2 for lipase catalyzed reaction
We have utilized pressurized CO2 (liquid or supercritical CO2), which has numerous positive impacts on green chemistry, as an excellent platform for biocatalysis.
It was found that pressurized CO2 is superior to conventional organic solvents for lipase-catalyzed reactions.
We also achieved waste-minimization (E-factor < 0.3) in large-scale biosynthesis of chiral compounds with a continuous reactor using pressurized CO2 fluid.
Furthermore, we combined the volume-expansion capability of CO2 with a bio-based liquid into CO2-expanded bio-based liquids as sustainable and efficient reaction media for biocatalysis.
The lipase-catalysed transesterification in this new solvent systems resulted in increased biocatalytic activity, especially with bulky substrates such as rac-1-adamantylethanol.
Currently, we are pursuing to elucidate the mechanism of the acceleration in enzymatic reactions caused by CO2.
By these studies of green chemistry using enzyme and pressurized CO2, we hope to fulfill the role of scientists, to protect the environment for a sustainable future.
2. Biocatalysis using CO2 as a substrate: carboxylation reaction
Carbon dioxide is an abundant, safe, and inexpensive carbon source.
The development of CO2 fixation reactions on organic molecules, carboxylation, is one of the challenges in synthetic chemistry.
We succeeded that decarboxylase in the cells of Bacillus megaterium PYR2910 catalyzes the reverse reaction, CO2 fixation (carboxylation), in aqueous supercritical CO2 two layer system.
CO2 was fixed on pyrrole to produce pyrrole-2-carboxylate at 10 MPa (about 100 atm).
The yield of the reaction in supercritical CO2 was much higher than that at atmospheric pressure.
3. Biocatalytic Baeyer-Villiger oxidation using O2 in air
The Baeyer-Villiger oxidation is an organic reaction used to convert a ketone to an ester.
Usually, a peroxyacid (such as mCPBA), which can be explosive, is used, but we use oxygen in air, instead, by using enzyme, peroxidase.
We successfully found a unique peroxidase from microbe Fusarium sp. by the screening of soil using acetone, the smallest ketone, as the only carbon source.
Lactones, necessary as fragrances, can be obtained by the reaction of the cyclic ketones.
Furthermore, the enzyme is also versatile for the asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides.
4. Biocatalytic oxidation of aldehyde to carboxylic acid
Oxidation reactions are one of the most important reactions organic synthesis.
For example, oxidation of aldehyde to carboxylic acid can be conducted easily using chemical reagents.
However, it often uses dangerous, toxic, and explosive reagents with a strong oxidation power.
To make the reaction safer, we succeeded to use an enzyme, aldehyde dehydrogenase.
5. Biocatalytic asymmetric reduction
We have found that strains of Geotrichum candidum have many robust oxidoreductases with extremely excellent stereoselectivity.
The excellent enantioselectivity can be achieved even when very challenging bulky-bulky ketones are used.
Moreover, mutation of one key residue located within the substrate binding pocket has expanded the substrate specificity and altered the enantiopreference of this enzyme completely.
Investigation of a detailed interaction between mutated residue in the binding pocket and the substrate through structural study will contribute in solving the reaction mechanism of this oxidoreductase and other oxidoreductases in general.
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